Несмотря на то, что Team Fortress 2 является мультиплеерным командным шутером, ей присущ глубокий сюжетный подтекст, который ненавязчиво раскрывается авторами на игровых картах.

В Team Fortress 2 описывается мир второй половины двадцатого века (примерно 1965 год), в котором тайно противоборствуют две секретные организации — RED и BLU. «Три телевизионных канала, одна телефонная компания и две корпорации, секретно контролирующие все правительства на планете».

RED — сокращение от Reliable Excavation & Demolition — Надёжные Раскопки и Подрывные Работы. Известно, что компания RED специализируется на раскопке водохранилищ и шахт, подрывных работах, производстве хлеба и пива. На самом деле RED является прикрытием для крупной шпионской организации. RED пишется также, как и название красного цвета в английском языке (англ. Red) о чём говорит и цветовая гамма организации. Постройки RED и её оборудование выполнены в красных и жёлтых тонах, основные строительные материалы — дерево, красный кирпич и металлические листы тёмно-красного цвета. В силу того, что данная организация специализируется на сносе и раскопках, ей присущ «простой» сельский стиль построек и неряшливость.

BLU — сокращение от Builders League United, Объединённая Лига Строителей — компания специализирующейся на строительстве, выработке гидроэлектроэнергии, производстве молока. Аналогично RED, BLU является прикрытием для большой шпионской организации. Название организации схоже с названием синего цвета в английском языке (англ. Blue), который является основным для цветовой гаммы организации. Постройки BLU выполнены в синих и белых цветах из белого кирпича и металла.

RED и BLU ведут непримиримую борьбу за право безраздельного владения миром, которая принимает различную форму деловой и недобросовестной конкуренции, в том числе и форму вооружённых столкновений между специально нанятыми наёмниками — классами Team Fortress 2. Столкновения принимают форму контроля территории, захвата важных точек земли, уничтожения баз противников и промышленного шпионажа.

Столкновения между компаниями происходит на различных индустриальных объектах, таких как шахты, водохранилища, карьеры и электростанции. Нередко под видом таких организаций скрываются секретные шпионские базы корпораций, компьютерные центры и ракетные бункеры.

Игроку предстоит поучаствовать в извечном противостоянии двух корпораций в борьбе за власть, приняв сторону одной из них в качестве наёмника.